Tirzepatide (Mounjaro): O Primeiro Agonista Dual GIP/GLP-1

O que é Tirzepatide?

O tirzepatide (comercializado como Mounjaro® pela Eli Lilly) é o primeiro medicamento da classe dos agonistas duais de receptores de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1). Aprovado pela FDA em maio de 2022 para o tratamento de diabetes tipo 2, representa uma nova era na terapia com "twincretinas" - medicamentos que atuam simultaneamente em duas vias fisiológicas distintas.

Diferente dos agonistas de GLP-1 tradicionais como semaglutide, liraglutide e dulaglutide, o tirzepatide combina a ativação de ambos os receptores em uma única molécula, resultando em efeitos sinérgicos sobre o controle glicêmico e a perda de peso.

Mecanismo de Ação: Por que Dual é Melhor?

O Papel do GIP e GLP-1

O GIP e o GLP-1 são hormônios incretinas naturais do organismo, liberados após as refeições para estimular a secreção de insulina de forma dependente de glicose:

GLP-1: Reduz a glicemia através da estimulação da secreção de insulina, supressão da secreção de glucagon, retardamento do esvaziamento gástrico e redução do apetite via ação no sistema nervoso central.
GIP: Também estimula a secreção de insulina, mas seu efeito é reduzido em pacientes com diabetes tipo 2. A ativação dos receptores de GIP pode contribuir para melhoras na sensibilidade à insulina e na distribuição da gordura corporal.

Como o Tirzepatide Funciona

O tirzepatide é um peptídeo acilado, projetado para se ligar e ativar ambos os receptores (GIPR e GLP-1R) com uma afinidade balanceada. Estudos demonstram que:

Aumenta a secreção de insulina de forma dependente de glicose
Reduz a produção de glicose pelo fígado
Diminui o apetite através de ações nos centros de regulação alimentar do cérebro
Retarda o esvaziamento gástrico, prolongando a saciedade
Melhora a sensibilidade à insulina e a resposta secretora de insulina
Reduz a gordura visceral e hepática, promovendo uma distribuição mais favorvel da gordura corporal

Segundo Nauck et al. (2022), o tirzepatide demonstrou melhorar a sensibilidade à insulina e as respostas secretoras de insulina em maior extensão que o semaglutide, associado a menores concentrações de insulina e glucagon pós-prandiais.

Eficácia: Os Estudos SURPASS

O programa clínico SURPASS consistiu em 5 ensaios de fase 3 que avaliaram o tirzepatide em doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg uma vez por semana, demonstrando resultados sem precedentes para um agente único.

SURPASS-1: Monoterapia (Rosenstock et al., 2021)

O primeiro estudo SURPASS, liderado por Julio Rosenstock e publicado no The Lancet, avaliou o tirzepatide como monoterapia versus placebo em 478 pacientes com diabetes tipo 2.

Resultados principais:

Redução da HbA1c: -1,87% (5 mg), -1,89% (10 mg) e -2,07% (15 mg) versus +0,04% com placebo
87-92% dos pacientes atingiram HbA1c < 7,0% com tirzepatide (vs. 20% com placebo)
31-52% atingiram HbA1c < 5,7% (normoglicemia) com tirzepatide (vs. 1% com placebo)
Perda de peso: 7,0 a 9,5 kg de forma dose-dependente

SURPASS-2: Head-to-Head vs. Semaglutide (Frías et al., 2021)

O estudo SURPASS-2, publicado no New England Journal of Medicine por Juan P. Frías e colaboradores, foi o primeiro comparativo direto entre tirzepatide e semaglutide 1 mg - o padrão-ouro anterior entre os agonistas de GLP-1.

Resultados principais:

Redução da HbA1c: -2,01% (5 mg), -2,24% (10 mg) e -2,30% (15 mg) versus -1,86% com semaglutide
O tirzepatide em todas as doses foi não-inferior e superior ao semaglutide
Diferenças significativas: -0,15% (5 mg), -0,39% (10 mg) e -0,45% (15 mg) vs. semaglutide (p < 0,001 para 10 e 15 mg)
Reduções de peso superiores com tirzepatide: diferenças de -1,9 kg, -3,6 kg e -5,5 kg vs. semaglutide (p < 0,001 para todas)

Este estudo demonstrou pela primeira vez que um medicamento superava o semaglutide em eficácia glicêmica e de perda de peso.

SURPASS-3: vs. Insulina Degludec (Frias et al., 2022)

O SURPASS-3, conduzido por Juan P. Frías e publicado no The Lancet Diabetes & Endocrinology, comparou tirzepatide versus insulina degludec em 1.444 pacientes durante 52 semanas.

Resultados principais:

Redução da HbA1c: -1,93% (5 mg), -2,20% (10 mg) e -2,37% (15 mg) versus -1,34% com insulina degludec
Superioridade estatística em todas as doses (p < 0,001)
Perda de peso: 7,5-12,9 kg com tirzepatide versus +2,3 kg (ganho) com insulina degludec
93-97% dos pacientes com tirzepatide atingiram HbA1c < 7,0%

Um subestudo com monitoramento contínuo de glicose (CGM) demonstrou que pacientes com tirzepatide passaram significativamente mais tempo na faixa glicêmica alvo (71-140 mg/dL) comparado à insulina degludec.

SURPASS-3 MRI: Efeitos na Gordura Hepática e Visceral (Gastaldelli et al., 2022)

Um subestudo de imagem por ressonância magnética do SURPASS-3, liderado por Amalia Gastaldelli, avaliou os efeitos do tirzepatide no conteúdo de gordura hepática (LFC) e tecido adiposo abdominal.

Resultados principais:

Redução absoluta do LFC: -8,09% (tirzepatide 10-15 mg) versus -3,38% (insulina degludec)
Diferença de tratamento: -4,71% (p < 0,0001)
Reduções significativas no volume de tecido adiposo visceral (VAT) e subcutâneo abdominal (ASAT)
A redução do LFC correlacionou-se com reduções no VAT, ASAT e peso corporal

Estes dados demonstram efeitos metabólicos favoráveis além do controle glicêmico, com potencial benefício para doença hepática gordurosa não alcoólica (MASLD/NAFLD).

Resumo dos Resultados do Programa SURPASS

Estudo	Comparator	Duração	Redução HbA1c (15 mg)	Perda de Peso (15 mg)
SURPASS-1	Placebo	40 sem	-2,07%	9,5 kg
SURPASS-2	Semaglutide 1 mg	40 sem	-2,30%	11,2 kg
SURPASS-3	Insulina degludec	52 sem	-2,37%	12,9 kg
SURPASS-4	Insulina glargine	52 sem	-2,58%	11,7 kg
SURPASS-5	Placebo	52 sem	-2,46%	10,9 kg

Efeitos Colaterais

Os efeitos adversos do tirzepatide são consistentes com a classe dos agonistas de incretinas, predominantemente gastrointestinais, de intensidade leve a moderada e transitórios:

Efeitos Mais Comuns

Náusea: 12-22% (dose-dependente, maior nas primeiras semanas)
Diarreia: 12-16%
Vômito: 2-10%
Constipação: 5-7%
Dispepsia: 5-9%
Dor abdominal: 6-9%

Características dos Efeitos Colaterais

Ocorrem predominantemente durante a escalação de dose e melhoram ao longo do tempo
São dose-dependentes (mais frequentes nas doses mais altas)
Semelhantes em frequência ao semaglutide na comparação head-to-head
Hipoglicemia: Risco mínimo como monoterapia; aumentado quando combinado com secretagogos de insulina (sulfonilureias) ou insulina

Precauções e Contraindicações

Pancreatite: Usar com cautela em pacientes com histórico prévio
Gravidez: Categoria D - não recomendado
Histórico pessoal ou familiar de medular thyroid carcinoma: Contraindicado
Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2): Contraindicado

Segurança Cardiovascular

Análises meta dos estudos SURPASS demonstraram:

Tendência à redução de eventos cardiovasculares (MACE-4)
Nenhum hazard ratio > 1,0 para eventos cardiovasculares vs. comparadores
Limites superiores do IC < 1,3, cumprindo critérios de segurança cardiovascular

Estudos de desfechos cardiovasculares de longo prazo estão em andamento.

Dosagem e Administração

Protocolo de Titulação

O tirzepatide segue um protocolo de escalação gradual para minimizar efeitos gastrointestinais:

Semana	Dose
1-4	2,5 mg (dose inicial - não é dose de manutenção)
5-8	5 mg (primeira dose de manutenção)
9-12	7,5 mg (se necessário)
13-16	10 mg (se necessário)
17-20	12,5 mg (se necessário)
21+	15 mg (dose máxima)

Orientações de Dosagem

Dose inicial: 2,5 mg uma vez por semana (apenas para início de tratamento)
Doses de manutenção: 5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana
Aumentos: Incrementos de 2,5 mg após no mínimo 4 semanas na dose atual
Via: Injeção subcutânea
Frequência: Uma vez por semana, mesmo dia e hora
Local: Abdômen, coxa ou braço (rotacionar os locais)

Apresentações Disponíveis

2,5 mg/0,5 mL (titulação)
5 mg/0,5 mL (manutenção)
7,5 mg/0,5 mL (titulação)
10 mg/0,5 mL (manutenção)
12,5 mg/0,5 mL (titulação)
15 mg/0,5 mL (manutenção)

Dicas Práticas

Pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos
Se uma dose for perdida, administrar assim que lembrar, desde que não ultrapasse 4 dias (96 horas) do horário programado
Não misturar com insulina na mesma seringa
Armazenar refrigerado (2-8°C); pode permanecer à temperatura ambiente por até 21 dias

Tirzepatide vs. Semaglutide: Comparativo Direto

Característica	Tirzepatide	Semaglutide 1 mg
Mecanismo	Dual GIP/GLP-1	GLP-1 seletivo
Redução HbA1c	-2,01% a -2,30%	-1,86%
Perda de peso	7,0-11,2 kg	5,7 kg
% perda ≥10% peso	35,8-64,9%	25,3%
Náusea	17-22%	18%
Vômito	6-10%	8%
Hipoglicemia	0,2-1,7%	0,4%

Dados do SURPASS-2 (40 semanas)

Considerações Finais

O tirzepatide representa um avanço significativo na terapia do diabetes tipo 2 e obesidade, sendo o primeiro agonista dual GIP/GLP-1 disponível clinicamente. Sua superioridade demonstrada sobre o semaglutide nos estudos SURPASS estabeleceu um novo padrão de eficácia, com reduções sem precedentes de HbA1c e perda de peso.

Os benefícios estendem-se além do controle glicêmico, incluindo reduções significativas na gordura hepática e visceral, com potencial impacto na MASLD/NAFLD. A segurança é consistente com a classe dos agonistas de incretinas, com perfil de efeitos colaterais gastrointestinal bem estabelecido.

Para pacientes com diabetes tipo 2 insuficientemente controlados, especialmente aqueles com sobrepeso/obesidade, o tirzepatide oferece uma opção terapêutica de alta eficácia, com potencial para alcançar remissão parcial do diabetes (HbA1c < 5,7%) em uma proporção significativa de pacientes.

References

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Battelino T, Bergenstal RM, Rodbard D, et al. Efficacy of once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec on glycaemic control measured by continuous glucose monitoring in adults with type 2 diabetes (SURPASS-3 CGM): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):407-417. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00077-8
Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regarding glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):169. DOI: 10.1186/s12933-022-01558-3
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